Aktywne Wpisy
Piotropatra +7
Ku chwale zbanowanego @Graner #listaobecnosci #listygranera #nocnazmiana 3:00:00 [*]
(╯︵╰,) (╯︵╰,) (╯︵╰,)
(╯︵╰,) (╯︵╰,) (╯︵╰,)
źródło: temp_file4329110479293153239
Pobierz
Dzień dobry wieczór. Dziś bez zbędnych przedłużań pragnę ukontentować was kolejnym epizodem z mojej prywatnej serii nietypowych teledysków ( ͡~ ͜ʖ ͡°)
#dupeczkizprzypadku #alldayallnightbutt
#dupeczkizprzypadku #alldayallnightbutt
Artykuł opublikowany w czasopiśmie PHARMATheca nr 13 2005 rok.
W.I. Akapkina, T.A. Woronina,
Rosyjski Naukowy Instytut Badań Farmakologicznych RAMS, Moskwa.
Wstęp
Phenotropil® (N-carbamoyl-methyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) poprzez swoje główne efekty farmakologiczne zaliczany jest do leków nootropowych. Został zarejestrowany i dopuszczony do produkcji komercyjnej przez Ministerstwo Zdrowia Rosji w 2003 roku.
Podstawy koncepcji nootropowej kształtowały się do lat 80-tych XX wieku, kiedy to po udanym wprowadzeniu do praktyki medycznej pierwszego leku tej klasy – piracetamu (2-okso-1-pirolidon-acetamid; Nootropil, firma UCB, Belgia, 1977) – zaczęły pojawiać się inne leki z serii pirolidonów. Obecnie rodzina nootropów pirolidonowych obejmuje ponad 10 leków oryginalnych, z których najbardziej znane to piracetam, oksyracetam, aniracetam, etiracetam i pramiracetam. Na podstawie ich struktury chemicznej, te nootropy często są nazywane racetamami. Po nich pojawiły się inne rodziny nootropów, w tym cholinergiczne, GABAergiczne, glutamatergiczne, peptydergiczne i inne. Ponadto działanie nootropowe wykazują składniki wielu roślin leczniczych, takich jak żeń-szeń, żeń-szeń syberyjski, magnolia, winorośl itp.
Niemniej jednak najpopularniejszym nootropem pozostaje piracetam. Produkowany jest przez wiele firm pod różnymi nazwami handlowymi i jest lekiem referencyjnym dla całej grupy tego typu leków. O niezwykłym znaczeniu leków o działaniu nootropowym świadczą dane dotyczące szerokiego spektrum ich stosowania. Według statystyk WHO jedna trzecia dorosłej populacji w Europie i Japonii zażywa nootropy [1, 4].
Fenotropil, podobnie jak piracetam, jest pochodną pirolidonu. Bazuje na zamkniętym pierścieniu kwasu γ-aminomasłowego (GABA), który jest ważnym mediatorem hamującym i regulatorem innych mediatorów. W przeciwieństwie do piracetamu, Phenotropil posiada rodnik fenylowy, co decyduje o istotnej różnicy w spektrum aktywności farmakologicznej tych leków. Tym samym Phenotropil, podobnie jak większość innych nootropów, jest chemicznie podobny do endogennych mediatorów.
Ogólne zasady działania nootropów
Dla nootropów pirolidonowych, a w szczególności Phenotropilu i piracetamu charakterystyczna jest niska toksyczność i brak wyraźnych działań niepożądanych, nawet w dawkach subtoksycznych (dawkach poniżej progu toksyczności). Mechanizmy działania nootropów są zbliżone do naturalnych i odzwierciedlają ich działanie neurometaboliczne. I tak, elektrofizjologiczne mechanizmy działania nootropów wyrażają się w ułatwieniu przepływu informacji między strukturami mózgu, zwiększeniu transmisji synaptycznej, zwiększeniu poziomu czuwania, zwiększeniu bezwzględnej i względnej mocy widma EEG kory i struktur podkorowych, w szczególności hipokampa.
Mechanizm neurochemicznego działania nootropów pirolidonowych jest uwarunkowany pobudzeniem procesów metabolicznych, bioenergetycznych i plastycznych w mózgu, w tym zwiększeniem syntezy białek i fosfolipidów oraz zwiększeniem tempa obrotu cząsteczek informacyjnych. Dotychczas nie ma dowodów na istnienie wewnętrznych receptorów dla nootropów pirolidonowych. Nie wykazano też ich wysokiego powinowactwa do większości znanych receptorów. Jednakże nootropy pirolidonowe wpływają na główne układy synaptyczne – cholinergiczny, adrenergiczny, dopaminergiczny, GABAergiczny i glutamatergiczny – w sposób istotny dla pamięci i adaptacji do ekstremalnych warunków.
Badania eksperymentalne nad produktem Phenotropil
Phenotropil ma najszerszy zakres efektów nootropowych w porównaniu z innymi nootropami i znacznie przewyższa aktywność piracetamu. Podobnie jak piracetam, Phenotropil ma wyraźny efekt antyamnezyjny w różnych typach amnezji.
Działanie antyamnezyjne Phenotropilu badano na szczurach metodą warunkowego odruchu biernego unikania (PPAR) w specjalnej konfiguracji. Aparat składa się z ciemnej (“niebezpiecznej”) komory z podłogą z elektrodami, połączonej zamykanym otworem z jasno oświetloną platformą. Szczur jest umieszczany na platformie ogonem w kierunku otworu w komorze z podłogą elektrodową w celu wytworzenia FRA (trening). Czas przed pierwszym wejściem zwierzęcia do komory jest rejestrowany przez 180 sekund. W momencie, gdy zwierzę wchodzi do ciemnej komory, otwór jest zamykany i przez podłogę aplikowana jest stymulacja elektrodami. Następnie szczur jest usuwany z komory. Trwałość EPS sprawdzano po 24 godzinach od jego wytworzenia, umieszczając zwierzę na platformie aparatu w taki sam sposób jak podczas treningu. Czas do pierwszego wejścia do komory był rejestrowany przez 180 sekund. Jeśli szczur nie wszedł do komory, czas ten uznawano za równy 180 sekundom. Amnezja (wygaszenie DRPI) była wywoływana przez maksymalny elektrowstrząs (MES) aplikowany przez elektrody korzeniowe bezpośrednio po treningu lub przez podanie cholinolitycznej skopolaminy 60 minut przed treningiem.
Zwierzęta kontrolne, które nie były narażone na bodźce amnestyczne, wolały pozostać na oświetlonej platformie, pomimo odczuwania dyskomfortu podczas odtwarzania URPI 24 h po treningu. Natomiast szczury otrzymujące MES lub skopolaminę zapominały o treningu i po krótkim czasie wchodziły do ciemnej komory, gdzie wcześniej otrzymywały bodziec bólowy. Takie zachowanie wskazuje na zapominanie wyuczonej umiejętności.
Phenotropil w szerokim zakresie dawek (od 12,5 do 600 mg/kg) w pełni przywracał pamięć zaburzoną przez MES. Ponadto szczury leczone Phenotropilem przewyższały zwierzęta kontrolne w reprodukcji ARMD. Czas wejścia do komory ciemnej był istotnie wydłużony pod wpływem Fenotropilu, co wskazuje na jego aktywność antyamnestyczną i zdolność do eliminowania efektu amnestycznego MESH. Efekt antyamnestyczny Phenotropilu zwiększał się wraz ze wzrostem dawki. Fenotropil był istotnie lepszy od piracetamu w działaniu antyamnestycznym. I tak, piracetam wykazywał działanie antyamnestyczne w dawce nie mniejszej niż 300 mg/kg, natomiast Phenotropil w dawce 12,5 mg/kg. Fenotropil w dawce 25 mg/kg i piracetam w dawce 600 mg/kg wywoływały taką samą głębokość działania. Tym samym Phenotropil był 25 razy bardziej aktywny niż piracetam. W dawce 1200 mg/kg piracetam nie zapewnia efektu antyamnestycznego, który wywołuje Phenotropil w dawce 50 mg/kg. We wskazanej dawce Phenotropil zwiększa czas wejścia do komory ciemnej o 7,5 raza w porównaniu z 0,9% NaCl (placebo), podczas gdy piracetam w dawce 1200 mg/kg zwiększa ten czas tylko o 3,9 raza (rysunek 1).
Phenotropil znacząco przewyższa piracetam w działaniu na osłabioną pamięć oraz w innych rodzajach amnezji, np. po podaniu skopolaminy. W dawce 100 µ/kg Phenotropil znacząco tłumił amnezyjny efekt skopolaminy, ponad dwukrotnie wydłużając czas wejścia do komory ciemnej. W tym modelu piracetam, nawet w dawce 1000 mg/kg, nie miał tak wyraźnego efektu antyamnezyjnego (ryc. 2). Fenotropil ma więc znaczną przewagę nad piracetamem zarówno w zakresie dawki, jak i jakości efektu antyamnestycznego. Efekt antyamnestyczny Phenotropilu jest silniejszy, dawka progowa niższa, a zakres skutecznych dawek szerszy niż w przypadku piracetamu.
Działanie antyhipoksyjne Fenotropilu
Działanie antyhipoksyjne Fenotropilu badano w różnych modelach hipoksji, w tym hipobarycznej i normobarycznej z hiperkapnią.
Wpływ produktu Phenotropil na odporność na hipoksję hipobaryczną badano u myszy. Zwierzęta umieszczono w szklanej komorze ciśnieniowej połączonej z pompą próżniową, a w komorze wytworzono podciśnienie odpowiadające wysokości 11 000 m n.p.m. Prędkość “wznoszenia się” wynosiła 100 m/s. Ochronne działanie preparatów oceniano na podstawie długości życia zwierząt. Fenotropil, piracetam lub 0,9% NaCl wstrzykiwano dootrzewnowo na 30-60 minut przed “wzniesieniem”. Fenotropil istotnie wydłużał czas życia myszy w komorze hiperbarycznej już przy dawce 100 mg/kg, a piracetam – dopiero przy dawce 2000 mg/kg (ryc. 3). Zatem porównując minimalne skuteczne dawki, Phenotropil był 20-krotnie lepszy od piracetamu. Przy zwiększeniu dawki Phenotropilu do 300 mg/kg długowieczność wzrosła 10-krotnie w porównaniu z kontrolą. Długość życia w komorze hiperbarycznej po podaniu piracetamu w dawce 2000 mg/kg wzrosła tylko 2-krotnie.
W celu zbadania wpływu Phenotropilu na odporność organizmu na niedotlenienie normobaryczne, myszy umieszczano pojedynczo w hermetycznej komorze bez pochłaniacza CO2. Fenotropil, piracetam lub 0,9% NaCl wstrzykiwano 30-60 minut przed eksperymentem. Fenotropil znacząco zwiększał długość życia myszy w komorze hermetycznej. Piracetam nie wykazywał w tych warunkach właściwości antyhipoksyjnych ani w dawce 600 mg/kg, ani w dawce 1200 mg/kg. Zatem Fenotropil wykazuje wyraźniejsze działanie antyhipoksyjne niż piracetam.
Wpływ leku Phenotropil na aktywność motoryczną
Wpływ leku Phenotropil na aktywność motoryczną badano u myszy przy użyciu wielokanałowego analizatora aktywności motorycznej. W każdej komorze analizatora umieszczono dziesięć myszy, a obserwację w otwartym polu prowadzono na pojedynczych zwierzętach. Aktywność motoryczna była rejestrowana przez 20 minut. Fenotropil, piracetam lub 0,9% NaCl wstrzykiwano dootrzewnowo 5 minut przed rejestracją.
Fenotropil zwiększał spontaniczną aktywność motoryczną poprzez wzrost częstotliwości ruchów poziomych i pionowych. Dawki fenotropilu 50 i 100 mg/kg zwiększały aktywność motoryczną średnio o 17 i 18%. W przeciwieństwie do tego piracetam powodował spadek aktywności lokomotorycznej. Wzrost aktywności motorycznej pod wpływem Fenotropilu obserwowano również w teście na szczurach w otwartym polu. Umiarkowany wzrost aktywności motorycznej pod wpływem Fenotropilu wskazuje na jego działanie psychostymulujące.
Działanie przeciwnarkotykowe leku Phenotropil.
Na myszach badano wpływ Fenotropilu na czas trwania narkotycznego działania etanolu. Fenotropil w dawce 50 mg/kg, piracetam w dawce 300 mg/kg lub 0,9% NaCl podawano 30 min przed iniekcją etanolu. Czas trwania snu narkotycznego (bezruchu) oceniano na podstawie czasu zaniku i powrotu odruchu przewracania się.
Fenotropil osłabiał narkotyczny efekt etanolu. Wśród zwierząt, które otrzymywały tylko NaCl, 91% zasnęło po podaniu etanolu; sen trwał ponad 10 minut. Wśród zwierząt, które otrzymały Phenotropil, 56% zasnęło, a sen był istotnie krótszy. Odsetek wybudzonych zwierząt w grupie kontrolnej i eksperymentalnej nie różnił się istotnie na tle podawania piracetamu (ryc. 4). Tak więc Phenotropil wykazuje wyraźny efekt wybudzający oraz zdolność do tłumienia toksycznego działania etanolu.
Przeciwdrgawkowe działanie Phenotropilu
W doświadczeniach na myszach porównano przeciwdrgawkowe działanie Phenotropilu i piracetamu. Do wywołania drgawek stosowano bloker receptora GABA-A – biklukulinę (40 minut po podaniu badanych leków), antagonistę GABA – corazol (30 minut po podaniu Fenotropilu lub piracetamu) lub MES. Rejestrowano napady kloniczne, toniczne i kloniczno-toniczne oraz śmiertelność.
Fenotropil w dawkach 100 i 300 mg/kg całkowicie blokował drgawkowe działanie bikuliny i zapobiegał śmierci zwierząt w 100% przypadków. Z kolei piracetam w dawkach 300 i 600 mg/kg nie blokował drgawkowego działania bikuliny (ryc. 5).
W dawce 100 mg/kg Phenotropil częściowo eliminował drgawki i zmniejszał śmiertelność po podaniu corazolu o 25%, a w dawce 6000 mg/kg całkowicie zapobiegał rozwojowi drgawek i śmierci myszy. Piracetam w dawkach 300 i 600 mg/kg nie miał działania przeciwdrgawkowego w stosunku do corazolu (ryc. 6).
Fenotropil miał również wyraźne działanie ochronne przed napadami wywołanymi przez MES. W dawce 100 mg/kg zapobiegał drgawkom i śmierci u 75% myszy, a w dawkach 300 i 450 mg/kg u 100% zwierząt. Piracetam nie wykazywał w tym teście działania przeciwdrgawkowego (ryc. 7). Dane te sugerują, że fenotropil, w przeciwieństwie do piracetamu, ma wyraźne działanie przeciwdrgawkowe.
Wyniki badań farmakologicznych wskazują więc, że Phenotropil posiada unikalną zdolność do zwiększania ogólnego poziomu witalności i odporności na ekstremalne wpływy. Jednocześnie Phenotropil działa regenerująco w warunkach stresu emocjonalnego, przeciążenia psychicznego i fizycznego, hipoksji, urazów, intoksykacji, zmęczenia, hipokinezji, unieruchomienia, zaburzeń snu, hipotermii i drgawek (ryc. 8).
Wpływ fenotropilu na układ sercowo-naczyniowy
Wpływ fenotropilu na układ sercowo-naczyniowy badano w doświadczeniach na szczurach i królikach obu płci. Fenotropil podawano dożylnie lub dożołądkowo za pomocą sondy.
Dożylne podanie szczurom Fenotropilu w dawkach 50,100 i 300 mg/kg wywierało trójfazowy wpływ na ciśnienie krwi (BP). W ciągu pierwszych trzech minut BP po podaniu Phenotropilu zmniejszyło się średnio odpowiednio o 12, 13 i 18%, następnie nieznacznie wzrosło (średnio o 7% w porównaniu z kontrolą) i powróciło do wartości wyjściowych do 9. minuty.
U królików, 60 minut po dożołądkowym podaniu produktu Phenotropil w dawkach 50 i 100 mg/kg, ciśnienie tętnicze zmniejszyło się średnio o 13,4 % w porównaniu z wartościami tła. W dawce 300 mg/kg Phenotropil nie miał istotnego wpływu na BP. Po 90 minutach BP mieściło się w granicach błędu arytmetycznego wartości tła.
Badane dawki Fenotropilu nie miały wpływu na EKG u królików po 15, 30 i 60 minutach od podania dożołądkowego.
Uzyskane wyniki wskazują, że po podaniu dożylnym Fenotropil wywiera trójfazowy wpływ na BP, a po podaniu dożołądkowym – dwufazowy. Jednocześnie wpływ leku na ciśnienie tętnicze i czynność serca nie był wyraźny.
Badania elektroencefalograficzne leku Phenotropil
Badania elektroencefalograficzne leku Phenotropil w dawkach 50, 100 i 300 mg/kg przy podawaniu dożylnym królikom obu płci przeprowadzano co 3. dzień przez 30 dni przy użyciu 9 stereotaktycznie wszczepionych elektrod monopolarnych. Rejestrację aktywności bioelektrycznej mózgu przeprowadzano w 8-10 dniu po implantacji elektrod w warunkach swobodnego zachowania się królików w komorze doświadczalnej z przezroczystą ścianą przednią.
Okres adaptacji zwierząt w komorze przed badaniem wynosił 30 minut. Rejestracji EEG dokonywano za pomocą 4-kanałowego elektroencefalografu. Po 3-krotnej rejestracji aktywności tła, królikom wstrzykiwano badane substancje. Biopotencjały rejestrowano po 5, 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minutach. Przez cały okres badania rejestrowano zmiany w zachowaniu zwierząt. Co czwarte badanie na tym samym zwierzęciu było kontrolne z podaniem roztworu fizjologicznego.
Efekty EEG działania Phenotropilu analizowano przy użyciu fizostygminy (0,2-0,3 mg/kg), fenaminy (3 mg/kg) i amisilu (0,2-0,3 mg/kg). Badano zmiany desynchronizacji fizostygminy i fenaminy oraz synchronizacji amyzylu pod wpływem Phenotropilu. Fenotropil podawano 5 minut po wstrzyknięciu substancji badanej. Badanie histologiczne mózgu przeprowadzono na zakończenie badania.
Fenotropil w dawkach 50 i 100 mg/kg nie miał wpływu na spontaniczne EEG u królików. Natomiast dawka 300 mg/kg nieznacznie zwiększała amplitudę i zachowywała rytm aktywności EEG kory, hipokampa i tworu siatkowatego. Pod wpływem Fenotropilu nie stwierdzono istotnych zmian w EEG-efektach, jedynie w dawce 300 mg/kg lek miał nieznaczny efekt antagonistyczny na aktywację wywołaną fenaminą i desynchronizację wywołaną fizostygminą.
Otrzymane wyniki wskazują, że Fenotropil w dawkach 50 i 100 mg/kg nie ma wpływu na spontaniczne EEG i efekty EEG substancji (fenamina, amisil, fizostygmina). Ale w dawce 300 mg/kg ma pewien efekt synchronizujący i wykazuje antagonizm do działania fenaminy i fizostygminy.
Farmakokinetyka i toksyczność fenotropilu
Fenotropil szybko wchłania się z przewodu pokarmowego i łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg. Dostępność biologiczna leku po przyjęciu doustnym wynosi 100%, maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po jednej godzinie. Fenotropil jest całkowicie eliminowany z organizmu w ciągu 3 dni; klirens wynosi 6,2 ml/min/kg. Fenotropil jest eliminowany wolniej niż piracetam – T1/2 wynosi odpowiednio 3-5 i 1,8 godziny. Podobnie jak piracetam, fenotropil nie jest metabolizowany w organizmie i jest eliminowany w postaci niezmienionej. Piracetam jest całkowicie eliminowany przez nerki, natomiast Phenotropil w 40% jest eliminowany z moczem, a w 60% z żółcią i potem.
Ostra toksyczność produktu Phenotropil była oceniana u myszy. Rejestrację śmierci przeprowadzono po 24 godzinach. LD50 leku, obliczone metodą Litchfielda i Wilcoxona, wynosiło 800 (0,796 . 0,803) mg/kg. Porównując dawki, w których Fenotropil wykazuje właściwości nootropowe (25-100 mg/kg) z jego LD50, można stwierdzić, że lek ten ma dość szeroki zakres terapeutyczny i niską toksyczność. Indeks terapeutyczny obliczony jako stosunek dawki terapeutycznej do toksycznej wynosi 32 jednostki.
Wnioski
Phenotropil wykazuje szerokie spektrum działania farmakologicznego i w wielu parametrach wypada korzystnie w porównaniu z piracetamem. Z badań eksperymentalnych i klinicznych [1-3] wynika, że Phenotropil poprawia funkcje poznawcze, procesy uczenia się i pamięć. Działa psychostymulująco, antyhipoksyjnie, anksjolitycznie, antyagresywnie, przeciwdrgawkowo, przeciwbólowo, przeciwdepresyjnie, wegetatywnie stabilizująco, anorektycznie. Poprawia krążenie mózgowe, zwiększa wydolność i odporność na ekstremalne wpływy (tab. 1).
W porównaniu z Phenotropilem, Piracetam wykazuje znacznie mniejsze działanie antyhipoksyjne. Ma niestabilne działanie wegetatywno-stabilizujące i nieistotne działanie anksjolityczne, zwiększa odporność tylko na niektóre czynniki ekstremalne, nie ma działania przeciwwymiotnego, psychostymulującego, przeciwdepresyjnego, przeciwdrgawkowego, przeciwagresyjnego, przeciwbólowego i anoreksygennego oraz nie zwiększa sprawności fizycznej.
O znacznej przewadze Fenotropilu nad Piracetamem świadczą szybkości początku działania i wartości dawek aktywnych ujawnione zarówno w eksperymencie, jak i w klinice. Fenotropil jest aktywny już po jednorazowym wstrzyknięciu, a jego przebieg trwa od 2 tygodni do 2 miesięcy, podczas gdy efekt piracetamu przychodzi dopiero po przebiegu leczenia trwającego 2-6 miesięcy. Dawka dobowa Phenotropilu wynosi 0,1-0,3 g, a Piracetamu – 1,2-12 g.
O mechanizmach działania Phenotropilu decyduje przede wszystkim jego profil neurometabolitów. Fenotropil, jako pochodna pirolidonu, w mechanizmie działania jest podobny do nootropów pirolidonowych. Najbardziej uderzające efekty działania pirolidonu to: wzrost poziomu ATP, aktywacja cyklazy adenylanowej, spadek aktywności Na, K-ATPazy, wzrost aktywności synpsomalnej fosfolipazy A, aktywacja adenylatkinazy, hamowanie korowego uwalniania proliny, wzrost syntezy jądrowego RNA w mózgu, wzrost wykorzystania glukozy i inne (Tabela 2).
Ciąg dalszy poniżej.
#nootropy #leki #racetamy #fenylopiracetam #phenylpiracetam #medycyna #narkotykizawszespoko
źródło: fenotropil-rys1
PobierzBardzo ciężko to zamówić. Ten prawdziwy fenylopiracetam . Można próbować z niektórych stron ale nie wiem z jakim skutkiem. Jest dosyć drogi.
Odkąd zbonowali go w Chinach i Indiach.
Można też próbować kupic od dostawcow zamawiających proszki z chińskich labow i sprzedających je . Ale chyba wszedzie jest teraz hydrazyd fenylopiracetamu. Podobno dzialanie neuroprotekcyjne jest podobne ale "nie kopie" tak jak oryginalny phenylpiracetam.
źródło: fenotropil
PobierzTen ruski jest chyba legitny. W ChRLD nie mają nawet hydrazydu, bo pytałem w kilku laboratoriach. Ale hydrazyd to huiostwo, mi chciało się po tym jedynie rzygać.